注射藥物中不溶性微粒來源以及對患者風險的評估（上）

注射制劑的質量基于注射液中不含有生物、化學或物理類的污染物。2010版GMP第14章附則中有強調：如果在藥品成品或者中間體及原輔料中發現混有化學、物理等性質的雜質或異物，將會被定義為“污染”。注射劑中的顆粒物可能是一個嚴重的健康問題，對患者產生潛在的嚴重后果，尤其是以沉淀物形式輸入的顆粒物。這些后果可能包括CVC梗阻、發生潛在致死性栓塞、全胃腸外營養期間磷酸鈣晶體在各種器官沉積或全身性炎癥反應綜合征（SIRS）。美國藥典（USP）藥典中將注射藥物微粒定義為“在這些溶液（非腸道制劑）中不自主存在的、未溶解、可移動的氣體氣泡以外的外來顆粒”。歐洲藥典（EP）有相應的一章關于顆粒物污染。測定制劑中的顆粒物有兩種試驗:（1）光阻法不溶性微粒檢測和（2）顯微計數法不溶性微粒檢測。中國藥典（CP）2020版中則有有126個靜脈注射劑增訂了不溶性微粒檢查，并根據不同檢查方法對制劑中的不溶性微粒做出了規定（表1和表2）

表1: 根據CP 0903論對不溶性微粒大小和數量的規定限制（光阻法）

標示裝量	顆粒大小 ≥ 10 μm	顆粒大小 ≥ 25 μm
≥100 mL	25粒/ mL	3粒/ mL
＜100 mL	6000粒/份	600粒/份

評估注射產品中的微生物污染風險就像確保這些產品中不存在顆粒污染一樣困難。在靜脈（IV）輸注治療中觀察到液體被細菌、內毒素和/或顆粒污染。藥物輸注過程中的微粒污染是控制的難點，尤其是在多種藥物同時給藥時。藥物配伍禁忌可導致靜脈輸液的顆粒物污染，尤其是在重癥監護病房（ICU）患者中，因為這些患者可能通過有限的靜脈通路部位同時接受多種藥物。當許多靜脈治療必須通過同一根中心靜脈導管進行時，藥物配伍禁忌的風險增加，從而導致顆粒形成。

本文主要介紹了輸入患者體內的顆粒物的來源及其臨床后果。

表2: 根據CP 0903論對不溶性微粒大小和數量的規定限制（顯微計數法）

標示裝量	顆粒大小 ≥ 10 μm	顆粒大小 ≥ 25 μm
≥100 mL	12粒/ mL	2粒/ mL
＜100 mL	3000粒/份	300粒/份

靜脈輸液顆粒污染的原因

靜脈輸液的顆粒物污染有幾個原因。根據其來源，可分為兩種類型:1)固有顆粒，定義為初與溶液有關，但未通過過濾或從溶液中沉淀消除的顆粒;2)外源性顆粒，定義為在藥物溶液的制造或制備過程中污染容器或溶液的顆粒。其中一些已被描述，例如，纖維、灰塵、橡膠或硅酮，并已為人所知數年，這解釋了為什么現階段使用玻璃安瓿瓶的數量越來越少，而使用塑料瓶或膠囊來確�；颊甙踩�。

玻璃容器中的顆粒

傳統意義上來說，玻璃是用于腸外產品初包裝的廣泛的容器，因為它相對惰性、無孔、不透氣體和濕氣、透明、耐腐蝕、剛性、易于重新閉合且經濟。歐洲藥典根據其成分不同把不同的玻璃分為3類：硼硅酸鹽玻璃含有大量的氧化硼、氧化鋁和堿和/或堿土金屬氧化物，由于其化學成分具有高水解性和高抗熱震性，因此被歸類為I型玻璃。鈉鈣硅玻璃是一種含有堿金屬氧化物（主要是氧化鈉）和堿土金屬氧化物（主要是氧化鈣）的硅玻璃。由于其化學成分具有中等的抗水解性因此被分類為III型玻璃。對III型鈉鈣硅玻璃容器的內表面進行適當處理，可將耐水解性從中等水平提高到較高水平，從而將玻璃的分類改為II型。與II型不同，I型玻璃容器可重復使用。

然而，盡管玻璃具有中性性質，但隨著玻璃顆粒的釋放，包裝成分和配方成分之間也會有發生相互作用的可能。近年來，國內外由于制藥液體的主要容器中存在此類顆粒已引起政府部門的關注并發生一些因此事件而導致的召回事件。因此要想提高產品的品質，制藥企業必須嚴格遵守良好生產規范（GMP），確保產品中不存在任何污染物如玻璃碎片等。部分歐洲國家相關管理部門如法國醫療藥品管理局（ANSM）與制藥商于2006年12月至2007年9月期間合作成立了一個工作檢查組，以確保所有醫藥公司必須采取的嚴格預防措施以避免引入或產生玻璃顆粒，并檢測其產品中的玻璃顆粒是否超標。

玻璃安瓿瓶是微粒污染的高風險來源。當操作員打開安瓿瓶時，可能將玻璃碎片引入安瓿瓶中。如果使用針（例如18G注射針頭）抽出內容物，小玻璃顆�？梢酝ㄟ^針進入注射器，并進入患者體內。如果通過靜脈插管（IV）給藥，還是會存在風險。目部分研究人員嘗試優化安瓿瓶的打開方式，但大量研究表明各種類型的對安瓿瓶中玻璃污染物的數量沒有顯著影響。

近年來，預填充注射器越來越多地被用來代替玻璃瓶和安瓿。有研究表明，預填充的注射器有助于減少混合物中的玻璃顆粒。對于用玻璃安瓿包裝的藥物制備的液體，殘余溶液中的顆粒數量明顯高于通過在預充注射器中混合藥物獲得的液體。

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